Türkler'in Anadolu'ya yerleşmelerinden önce yöre, büyük bir orman alanı olarak bilinmektedir. Bu tarihten sonra Murathöyügü adı ile yerleşim birimi haline getirilmiştir. Ancak, kesin olarak kuruluş tarihi bilinmemektedir. Adından da anlaşıldığı gibi ilçe merkezi bir höyük konumundadır. Zaman zaman yapılan inşaat ve iş kazıları sırasında tarihi eserler bulunmaktadir. Bu tarihi kalıntıların Hititler dönemine ait olduğu sanılmaktadır. 14 Nisan 1997 tarihinde ve 2768 sayılı kararla bölge, Kültür ve Tabiati Koruma Kanunu gereğince koruma altına alınmış, ikinci ve üçüncü dereceden arkeolojik sit alanı olarak ilan edilmiştir.
 

Uzun yıllar Gaziantep'in Kilis ilçesi'ne bağlı kalan Musabeyli, 1995 yılı Haziran ayında 550 Sayılı Kanun Hükmünde Kararname ile Kilis'in il olmasıyla birlikte kendisine bağlanan 46 köyüyle ilçe statüsü kazanmıştır. Bu haliyle Türkiye'nin en genç ilçelerinden birisidir ve aynı zamanda nüfus itibari ile Türkiye'nin en küçük ilçelerindendir.