Amasya sınırları içerisinde Kalkolitik Çağ'a ait önemli bazı yerleşmeler arasında Amasya merkez Ovasaray Köyü Hamam Tepesi Höyüğü, Sarımeşe KKünbet Höyük, Keşlik Köyü Koşapınar Höyük ve Ayvalıpınar Köyü Ayvalıpınar Höyüğü ile Suluova ilçesi Kanatpınar Köyü Devret Höyük ve Deveci Köyü Yoğurtçu Baba Höyükleri sayılabilir.

İlk Tunç Çağı'nda da (3000-2500) Amasya’da yoğun bir yerleşmenin olduğu bilinmektedir. Bu dönem höyüklerine Amasya merkez Yassı Höyük (Oluz Höyük), Gümüşhacıköy ilçesi Sallar Höyük, Merzifon ilçesi Hayrettin Köyü Delicik Tepe Höyüğü, Göynücek ilçesi Gediksaray Höyük, Alakadı Köyü Türkmenlik Tepe Höyüğü ve Merzifon ilçesi Kayadüzü Höyük örnek verilebilir.

Amasya, Orta Tunç Çağı'nda (M.Ö. 2500-2000) Mezopotamya yazılı belgelerinde “Hatti Ülkesi” olarak bilinen uygarlığın sınırları içerisinde kalmıştır. M.Ö. 2500-2000 tarihleri arasında Anadolu’da güçlü bir uygarlık kurmuş olan Hattiler'e ait önemli yerleşmelerden biri de Amasya Merkez İlçeye bağlı Mahmatlar Höyüğü'dür.

Mahmatlar Höyük, 1949 yılında defineciler tarafından kaçak kazılar sonucu tahrip edilmiştir. Burada bulunan eserler daha sonra resmi makamlarca ele geçirilmiş olup altın, gümüş ve bronzdan oluşan bu eserler Hatti Uygarlığı'nın önemli eserlerindendir.

Parthlar’ın Karia’ya kadar olan bölgeyi işgal etmeleri üzerine Roma İmparatoru Antonius komutanları aracılığıyla Parthlar’ı yenerek onları Anadolu’dan atmıştır. Bu olaydan sonra Anadolu’ya gelen Antonius, Parthlar’ın saldırılarını önlemek amacıyla kendi toprakları ile Parthlar arasında tampon bir bölge oluşturmak için bazı vasal krallıklar kurdurmuştur. M.Ö. 39 yılındaki bu gelişmeye göre; İçinde Amasya’nın da bulunduğu Mitridates Bölgesi II. Pharnakes’in oğlu Darius’a verilmiştir.

Amasya bu dönemde Mitridates Galaticus Bölgesi'nin Metropolis’i olup önemli bir şehir konumundadır. M.Ö. 25 yılında İmparator Augustus (M.Ö. 27 – M.S. 14) kendisine bağlı Provincia Galatia Eyaletini kurarak bir çok bölgeyle birlikte Mitridates Galaticus Bölgesini de bu eyalete bağlamıştır.

Roma İmparatorluğu döneminde eyalet statüsünde olan Amasya, aynı zamanda eyaletler arası yol sisteminin de merkezi konumuna gelmiştir. Örneğin Galatya ve Kapadokya yolları Amasya’da son buluyordu.

Amasya’da İmparator Domitianus’tan (M.S. 81-96) itibaren Severus Alexander (M.S. 222-235) dönemine kadar şehir sikkeleri darp edildiği de bilinmektedir. Bu sikkelerden bir çoğu günümüzde Amasya Müzesi sikke koleksiyonunda yer almaktadır.

Amasya şehri; İmparator Diocletianus sonrasında Diospontus’un dinsel ve idarî merkezi durumuna gelmiş ve VIII. yüzyıldan itibaren ise Bizans’ın askerî vilâyetlerinden (thema) olan Armeniakon Kaleleri arasında yer almıştır.

Büyük Selçuklu ordusunun 1071 Malazgirt savaşını kazanması üzerine Sultan Alparslan’ın mahiyetinde bulunan üst düzey komutanlar, Anadolu içlerine doğru akınlara başlamıştır. Bu akınlar sonucunda Anadolu’daki Bizans egemenliği sona ermiş ve kazanılan topraklarda, fetihleri yapan komutanlar Selçuklu Devleti'nin izniyle içişlerinde bağımsız beylikler kurmuşlardır.
 
Bu süreçte Amasya ve civarı Danişmend Ahmet Gazi tarafından fethedilerek bölgede Türk egemenliği dönemi başlamıştır.Bu dönemde Anadolu’ya gelmiş olan Haçlı Ordusu'na karşı Selçuklu Sultanı Kılıç Arslan ile Danişmend Ahmet Gazi komutasındaki birliklerin Amasya-Merzifon arasında 5 ağustos 1101 günü yapmış olduğu savaş sonucunda Haçlı Ordusu bozguna uğratılmıştır.
 
Danişmendliler'in yaklaşık yüzyıl süren egemenlik dönemi Selçuklu Sultanı II. Kılıç Arslan’ın 1175 yılında Amasya’yı ele geçirmesiyle sona ermiştir. Böylelikle Amasya şehri ve civarı Selçuklu egemenliği altına girmiştir.
 
II. Kılıç Arslan uzun süren saltanatı sırasında Selçuklu Devleti'ni on bir oğlu arasında paylaştırmış (1185/1186) ve bu paylaşım sırasında Amasya Nizameddin Argunşah’ın hissesine düşmüştür. Nizameddin Argunşah’ın kardeşi II. Rükneddin Süleymanşah’ın (1196-1204) Selçuklu saltanatını ele geçirmesi üzerine bir çok yöre gibi Amasya’da bu sultana bağlı bir il haline gelmiştir.
 
 Anadolu Selçuklu Hükümdarı Alaeddin Keykubad, Moğolların bir tehdit unsuru haline gelmesi üzerine olası bir Moğol saldırısına karşılık komşusu Harezm beylerinin deneyimlerinden yararlanmak amacıyla bazı illeri onlara tımar (dirlik) olarak vermiştir. Amasya bu dönemde timar olarak Bereket Han’a verilmiştir (1231).
 
Sultan Alaaddin Keykubad (1220-1237) sonrasında ülkenin iyi yönetilememesi Selçuklu Devletinde bazı toplumsal olayların meydana gelmesine neden olmuştur. 637H./1239M. tarihinde meydana gelen ve merkezi Amasya olan Babaîler Başkaldırısı bu dönemde görülen önemli toplumsal hareketlerin başında gelmektedir.
 
Baba İlyas Horasanî önderliğinde başlayan bu başkaldırıda, Baba İshak Kefersudî hareketin pratik sürecini Kefersud köyünden başlatmış ve bu başkaldırı süresince yaşanan gelişmelerde Amasya önemli bir tarihi mekan olarak olaylara tanıklık etmiştir.
 
Başkaldırının büyüyerek yayılması sonucu, Sultan II. Gıyaseddin Keyhüsrev (1237-1246) ihtiyaten Kubadabad Kalesi'ne çekilir ve bu sırada Amasya Subaşılığına atanan Hacı Armağanşah hareketin bastırılması için görevlendirilir.
 
Sonuçta kanlı bir şekilde bastırılan Babaîler Başkaldırısının önderi Baba İlyas, Hacı Armağanşah tarafından tekkesinde ele geçirilerek Amasya Kalesi burçlarına astırılır.
        
Selçuklu Devleti’nin 1243 Kösedağ Savaşı'nda Moğollara yenilmesinden sonra Anadolu’nun neredeyse her yanı yağmalanmaya başlanmış ve Selçuklu Devleti yarım yüzyılı geçkin bir süre Moğollar tarafından yağmalanmış ve bundan Amasya’da etkilenmiştir.
 
Anadolu’yu işgal etmiş olan Moğollar daha çok Amasya’nın da içinde bulunduğu Orta Anadolu Bölgesi'ne yerleşmişlerdir. Bu yerleşenlere genellikle Tatar adı verilmektedir. Bu dönemde Amasya’ya yerleşenler ise daha çok sol kol oymakları olarak da bilinen Ca’unğar oymaklarıdır.
 
İlhanlı hükümdarı Ebu Said Bahadır Han’ın 1335 yılında ölümü sonrasında, İlhanlılar'ın Anadolu genel valisi bulunan Sultan Alaeddin Eratna bağımsızlığını ilan ederek Eratnalılar Devleti'ni kurmuş ve Amasya 1341 tarihinde Eratnalılar'ın egemenliği altına girmiştir.
 
Amasya aynı yıl merkezi Niksar olan Taceddinoğulları Beyliği tarafından işgal edilmiş, bir süre bu işgale ses çıkarmayan sultan Eratna, Mısır Memlûklu Sultanı Melik Nâsır’ın himaye ve desteğini sağladıktan sonra işgalciler üzerine emirlerinden Tüli Bey’i göndermiş ve bunun üzerine Tüli Bey Amasyalıların da yardımıyla Amasya ve çevresini Taceddin Doğanşah’ın elinden alarak bu işgale son vermiştir.
 
Bu dönemde; Zeyneddin Tüli Bey Amasya Emirliği yapmış, onun ölümünden sonra ise 1347 yılında Hacı Kutluşah Amasya Emirliği görevine getirilmiştir. Sonrasında ise Hacı Kutluşah’ın büyük oğlu Şahabeddin Ahmet Şah 1352 ortalarında Amasya Emiri olmuş, 1356 yılında ise, Emir Kebir Şücaaddin Süleyman Bey Amasya Emirliği'ni zorla ele geçirmiş, ondan da tekrar Şahabeddin Ahmet Şah 1358 tarihinde Amasya Emirliği'ni geri almıştır.
 
1359 yılında Amasya Emirliği görevine Hacı Kutluşah’ın diğer oğlu Hacı Şadgeldi Paşa getirilmiş ve 1361 yılında ise, eski Amasya Emiri Şücaaddin Süleyman Bey’in oğlu Alaaddin Ali Bey Amasya Emiri olur. Fakat Kaynar Vakıası'ndan sonra 1362 tarihinde Hacı Şadgeldi Paşa ikinci kez Amasya Emiri olarak tarih sahnesinde görülür.
 
Sultan Eratna’dan sonra devleti yöneten sultanların zayıf olmaları ayrıca zevk ve sefaya düşkünlükleri devlet otoritesinin sarsılmasına ve görev yapan idarecilerin bağımsızlık fikrine kapılmalarına yol açmıştır. Bu yıllarda Amasya Emiri Hacı Şadgeldi Paşa da, kendi başına buyruk hareket etmeye başlamış ve daha sonra ise beyliğini ilan etmiştir.
 
Şadgeldi Paşa döneminde Amasya’da kayda değer imar faaliyetleri görülür. Bu dönemde; 1363 tarihinde Amasya Kalesi onarılır ve eski darphane yenilenir, ayrıca Amasya’da bir kağıt fabrikası yaptırılır. Bu faaliyetlerle birlikte 1372 tarihinde cami, medrese ve imaretten oluşan bazı yapı birimlerinin de yaptırıldığı bilinmektedir.
 
Eratna Devleti naibi Kadı Burhaneddin ile 1381 yılında yaptığı savaşta hayatını kaybeden Hacı Şadgeldi Paşa’dan sonra oğlu Fahrettin Ahmet Bey Amasya Emirliği görevini üstlenmiştir.
 
Fahreddin Ahmed Bey de babası gibi Kadı Burhaneddin ile devamlı bir mücadele içerisinde olmuş, fakat bu mücadelelerden bir sonuca varamamış olması nedeniyle başka bir sancağa karşılık Amasya’yı, Osmanlılara vermeyi teklif etmiş, bunun üzerine 1393 yılında şehir Osmanlı idaresine girmiştir.

 

15. yüzyılın başında Timur’un Anadolu’yu işgal etmesi ve büyük yıkımlar yapmaya başladığı süreçte Amasya da Timur’un askerlerince yedi ay boyunca kuşatılmıştır.
 
Yıldırım Bayezid’in Ankara Savaşı'nda (1402) Timur’a yenilerek esir düşmesi ve sonrasında şehzadeleri arasında meydana gelen taht kavgaları üzerine, Fetret Devri olarak bilinen bu dağılma sürecinde Osmanlı birliğini sağlamaya çalışan ve bunda da başarılı olan Çelebi Sultan Mehmet, bu mücadele yıllarında Amasya’yı kendisine merkez edinmiştir.
 
1402 yılında Yakut Paşa’nın Amasya Emiri olduğu dönemde, Timur tarafından Kara Devletşah Amasya’ya emir olarak atanmış, fakat Kara Devletşah Amasya halkı ve ileri gelenlerince zalim bir insan olarak bilindiğinden onun emirliği tanınmamış ve şehre girmesine izin verilmemiştir. Bunun üzerine Kara Devletşah Kağala/Hakala Köyü'nde konaklamış ve burada şehrin diğer kısımlarına hükmetmiştir.
 
Çelebi Sultan Mehmet, Kara Devletşah’ın bu şekilde hareket etmesine karşılık onunla savaşarak bozguna uğratmış ve Kara Devletşah savaş meydanında öldürülmüştür.
 
Osmanlılar Devri'nde Amasya, 15. yüzyılın ilk yarısından itibaren şehzadelerin görev yaptığı bir sancak ve aynı zamanda Eyalet-i Rum’un da merkezi konumundadır.
 
Amasya, Yörgüç Paşa’nın Beylerbeyi olduğu dönemde (1422/1435); Sivas, Tokat, Çorum ve Samsun sancaklarından müteşekkil bir vilayet olup, bu dönemde Amasya’ya “Rumiyye Vilayeti” deniliyordu.
 
Bu dönemde Amasya ve civarında Kızıl Koca Oğulları namıyla bilinen ve mevcut sistemin disiplini altına girmemiş olan bir Türkmen topluluğunun ortaya çıktığı ve bu topluluğun yörede eşkıyalık yaptığı, Yörgüç Paşa’nın ise bazı hileler ile bu grubu ve ele başlarını yakalatarak kılıçtan geçirdiği bilinmektedir.
 
Osmanlılar Devri'nde Amasya’da görülen önemli olaylardan biri de tarihte Celalî İsyanları olarak bilinen toplumsal olaylardır. Özellikle 16. yüzyılda yaşanan bu olaylarda celalî grupları daha çok içinde Amasya’nın da bulunduğu Yeşilırmak Havzası içerisinde hareket etmişlerdir. Bu dönemde Amasya’da büyük kargaşalar yaşanmıştır.
 
Bu isyanlar içerisinde özellikle Amasya Sancak Beyliği de yapmış olan Urfalı Kara Yazıcı Abdülhalîm’in yaşattığı kargaşa önemlidir. 1603 yılında yaşanan bu olaylarda Kara Yazıcı Abdülhalîm’in taraftarları Amasya'yı yakmışlardır. Bu talan hareketi öylesine şiddetli bir şekilde yaşanmıştır ki, bu sırada Amasya eşraf ve âyânı servetleriyle birlikte kral mezarları içerisine sığınmak zorunda kalmıştır.
 
Amasya, Osmanlı İmparatorluğu tarihinde önemli olan bir antlaşmaya da tarihi mekan olmuştur. 1555 yılı nisan ayı sonunda yapılmış olan ve tarihte Amasya Antlaşması olarak bilinen bu antlaşma İran-Safevî Hanedanıyla yapılmış ilk ve önemli antlaşmalardan biridir. Bu sırada Kanunî Sultan Süleyman Amasya’da ikamet etmektedir.
 
Osmanlı tarihine yön veren bir çok şehzadenin Amasya’da yetişerek görev yapmış olması nedeniyledir ki, Amasya Osmanlı tarihinde “şehzadeler şehri” olarak tanınmıştır. Bu şehzadeler arasında; Çelebi Sultan Mehmet, II. Murat, Fatih Sultan Mehmet ve II. Bayezid gibi sonradan padişah olanlar da vardır. Ayrıca, Amasya’da görev yapmış ve burada ölmüş bazı şehzadeler de bilinmektedir.
 
Osmanlılar tarafından fethedildiği tarihten itibaren şehzadelerin tahtgâhı olan Amasya , Şehzade Bayezid’in 1559 tarihinde İran’a firar etmesinden sonra şehzade (çelebi sultan) sancaklığından çıkarılmış ve bu tarihten sonra Amasya’da hiçbir şehzade görevde bulunmamıştır.